Doktorlar, eldeki en iyi kanıtın, en muhtemel kanıt olmadığını fark ettiler. Uzmanlar, hormon tedavisi üzerine en güvenilir ve kesin kanıtın, randomize (rast gele seçilmiş), kontrollü deneylerden elde edileceğinde hemfikir oldular. Bu tür bir çalışmada, araştırmacılar, rast gele seçtikleri kadınlara, ilaç (hormon tedavi hapı) ya da plasebo (şeker hapı) (ilaçmış gibi verilen fonksiyonsuz madde) alma görevi verirler. Böyle bir çalışmada, hormon tedavi hapı alan kadınlarla, şeker hapını alan kadınlar, her bakımdan birbirleriyle aynı olmalıdır, bir şey hariç: hormon hapı mı, şeker hapı mı aldılar. Böylece, yıllar sonra sağlık durumlarındaki farklılıkların, aralarındaki tek önemli fark ile açıklanması mümkün olacaktır: aldıkların hapın türü.

Hükümet, Ulusal Sağlık Enstitüsü aracılığıyla böyle bir deneye, 1990'ların başında başladı. Buna, Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) adı verildi. WHI, uzun süreli hormon tedavisinin, menopoz sonrası dönemdeki sağlıklı kadınlarda kalp hastalığını ve diğer dejeneratif rahatsızlıkları önleyip önleyemeyeceği sorusunu bir sonuca bağlamak için tasarlandı. Rahmi olan kadınlara, özel bir bileşimden (estrojen ve progestin hormonlarının kanşımından) oluşan hormon tedavi hapı (Prempro) ya da plasebo verildi. Artık rahmi olmayan kadınlara, özel bir estrojen hapı (Premarin) ya da plasebo verildi. Araştırmacıların, Prempro ve Premarin'i denemesinin nedeni, doktorların bu hormon tedavisi formülasyonlannı çok sık reçetelendirmeleriydi.

Kadın Sağlığı Girişimi (WHI), Temmuz 2002'de, Prempro deneyinin sonuçlarını açıkladı. Tıpkı bundan önceki çoğu kohort çalışmalarda olduğu gibi, WHI hormon ilaçları kullananlarda, kolorektal kanser (kolonda veya rektumda oluşan bir kanser türü), kalça ve omurga kırıklar oranın azaldığını, invaziv (organizmaya yayılıcı nitelikte) meme kanseri ve özellikle akciğerlere giden damarlarda kan pıhtılaşması oranının arttığını bulguladı.
Buna rağmen, Kadın Sağlığı Girişiminin (WHI) Prempro deneyi, pek çok kohort çalışmanın sonuçlarından farklı – aslında tersi olan -, oldukça dikkat çeken bir şeyi keşfetti: Kalp hastalığı riski artmıştı. Kalp hastalıkları ve felç riskinin artması, tedavinin ilk iki yılı içinde görüldü, ve meme kanseri riskinin artması da ondan hemen sonra görüldü.

Kalp hastalıkları ve felç, çok ciddi ve yaygın sağlık problemleri olduğundan, Kadın Sağlığı Girişimi (WHI), uzun vadeli Prempro kullanmanın risklerinin, yararlarından daha ağır bastığı sonucuna vardı. Sonuç olarak, araştırmada yer alan 16. 000 kadına, ilacı kullanmayı bırakmaları söylendi ve araştırmacılar bu ilaçlan almakta olan 6 milyon kadına, doktor seçimleri hakkındaki kararlarını bir daha düşünmeleri tavsiye etti. 2003 yılında, Kadın Sağlığı Girişimi (WHI), Prempro'nun, menopoz belirtilerini hafifletmeye çok az, genel sağlığı ya da bilişsel işlevleri iyileştirmeye yönelikse, ondan da az katkı yaptığına dair bir başka rapor daha yayın ladı. Daha da kötüsü, raporun, 65 yaş üzerindeki kadınlarda aşırı bunama riskini ikiye katlamasıydı.

2004 yılında, Kadın Sağlığı Girişimi (WHI), tek başına estrojen (Premarin) alan kadınlardan alınan sonuçlan yayınladı. Buna göre, estrojen, kalça kınğı riskini azaltırken, şaşırtıcı bir şekilde, kalp krizi, meme kanseri, kolorektal kanser ya da akciğerlerde kan pıhtılaşması risklerini etkilememişti. Ancak, felç riskini arttırdığından, bu araştırmaya katılan kadınlara da Premarin almayı bırakmaları söylendi.
Risklere geniş açıdan bakmak

Kadın Sağlığı Girişiminin (WHI), Prempro kullanan araştırma gönüllüleri için, risklerin, yararlara ağır bastığını kesin olarak kanıtlamasına rağmen, risklerin boyutu oldukça küçüktü (bkz. Prempro Kullanımına İlişkin Riskler).

Kadın Sağlığı Girişimindeki (WHI) kadınlar çok mu yaşlıydı? WHI deneyi, çok sayıda katılımcıyı kapsayan en etkili çalışma planını kullanıyor ve çalışma dikkatle yürütülüyordu, öuna rağmen, sonuçlar, araştırmadaki kadın tipi ve denenen estrojen ve progesteron/progestin formlan için geçerliydi. Sonuçların, bazı önemli açılardan farklı olan kadınları, ya da alternatif hormon preparatlarını kapsayıp kapsamadığı ise belirsizdi.

Kadın Sağlığı Girişimindeki (WHI) kadınların yaş ortalaması 63 idi. Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD), kadınların menopoza girme yaşı, ortalama 51'dir. Bazı eleştirmenler, araştırmaya katılan tipik kadınlar 50'li yaşlarının başında iseler, kalp hastalığı ve felce ilişkin sonuçların farklı olabileceğini iddia etmektedir. Bu eleştirmenler, hormon tedavisinin daha az aterosklerözü (damar sertleşmesi/tıkanıklığı) olan, daha genç hayvanlar üzerinde yararlı etkileri olduğunu, buna karşın, daha fazla aterosklerözü olan daha yaşlı hayvanlar üzerinde de, zararlı etkileri olduğunu gösteren, hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalardan alıntılar
yapmaktadır.

Diğer doktorlar, Kadın Sağlığı Girişiminde (WHI), 60 yaş altında 5. 000'nin üzerinde (%33) kadın bulunduğunu ve sonuçların bu kadınlar için, diğer daha yaşlı kadınlara kıyasla, istatistiksel olarak farklı olmadığını belirterek, buna karşı çıkmaktadırlar. Ayrıca, daha önce yapılan kohoıt çalışmaların hiç biri, hormon tedavisinde, kadının yaşına veya menopozdan bu yana geçen yıllara göre belirgin bir fark göstermemişti.

Öyleyse yaş önemli midir? Hormon tedavisinin, daha genç kadınlar üzerinde, daha yaşlı olanlardan farklı bir etkiye sahip olduğunu kesin olarak göstermek için, Kadın Sağlığı Giıişinıi (WHI) gibi bir araştırmayı, katılımcı olarak daha genç kadınları dahil ederek yapmak gerekir. Ancak, daha genç kadınlarda ortaya çıkan kalp hastalıkları ve felç sayısı, her şart altında çok az olduğundan, kesin cevaplar elde edebilmek için bu tür bir araştırmanın, Kadın Sağlığı Girişiminden (WHI) kat kat büyük ve bu yüzden de çok pahalı bir araştırma olması gerekecekti.

Böyle bir araştırmaya hiç başlanmamıştır. Ancak, randomize, kontrollü bir hormon tedavisi araştırması yoldadır. Kalp hasta ıkları, felç ve diğer hastalıkların oranlarını ölçmek yerine bu araştırma, beyine kan gönderen ana arter duvarlarının kalınlaşması gibi ateroskleröz göstergelerini ölçecektir. Eğer bu küçük çaplı araştırma, ateroskleröz göstergeleri üzerinde olumlu bir etki gösterirse, hormon tedavisinin daha genç kadınlarda ateroskleröz risklerini gerçekten azalttığını kanıtlamayacaktır.

Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) estrojen ve progesteron'un doğru formlarını mı kullanmıştı?
Kimileri, Prempro ve Premarinden ziyade, bir estrojen ve progesteron/progestin preparatı kullanılmış olsaydı, sonuçların farklı olabileceğini iddia etmektedirler. Kimileri de, hormon tedavisinin, kalp hastalığını önlediğini ileri süren önceki kohort çalışmaların hemen hemen tümünün, diğer preparatlara değil de, Prempro ve Premarine dayalı olduğunu iddia etmektedirler.
Bununla birlikte, Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) farklı estrojen ve progesteron/progestin preparatı kullanmış olsaydı, sonuçların farklı olabileceğini düşündüren bazı nedenler vardır. Prempro ve Premarin, hamile kısrakların idrarından toplanan mııltipl (çoğul) estrojen kullanır: Bunlar, bir kadının vücudunda dolaşan iki ana estrojen formundan kimyasal olarak farklıdır. Estrojenin farklı formlar, kalp kan damarlarının zarı gibi dokular üzerinde oldukça farklı etkilere sahip olabilmektedir.

Prempro, aynı zamanda, bir kadının yumurtalıkları tarafından üretilen progesterondan kimyasal olarak farklı olan, sentetik bir progesteron formu kullanır. Bu hormonun farklı formları, estrojenle birlikte, dokular üzerinde farklı etkilere sahiptir.

Son olarak, çoğu kadın hormon tedavisini hap şeklinde alır. İlaç bağırsakta emilir. Bu hormonların yüksek konsantrasyonlar, bağırsaktan ilk önce akciğere gider. Ondan sonra da çok daha düşük konsantrasyonlar, vücudun geri kalan bölümlerine ulaşmak üzere, kanda ilerler. Bu, doğal yollardan meydana gelen durumdan oldukça farklıdır: Yumurtalıklardan gelen estrojen ve progesteron vücudun bütün bölümlerine hemen yayılır. Yüksek konsantrasyonlar akciğere nüfuz etmez.

Akciğere nüfuz eden yüksek konsantrasyonlu estrojen, akciğerin aterosklerözü ilerleten bazı molekülleri yüksek miktarlarda üretmesine neden olur. Bu nedenle, Kadın Sağlığı Girişiminin (WHT) sonuçları duyurulmadan önce bile bazı doktorlar, kan pıhtılaşması riskini azaltmak için, kadınların estrojen içeren hap kullanmak yerine, estrojen içeren deri bandı kullanmalarını öneriyorlardı.